Badania nad mechanizmem działania pochodnej salinomycyny na pasożyta wywołującego śpiączkę afrykańską opublikowano w Molecules

Śpiączka afrykańska (ang. Sleeping sickness), znana również jako ludzka trypanosomatoza afrykańska (ang. human African trypanosomiasis – HAT), to choroba wywoływana przez pasożyta Trypanosoma brucei przenoszonego przez muchy tse-tse. Badania prowadzone z naukowcami z Norwich Medical School, University of East Anglia wykazały, że trypanobójcza aktywność pochodnej salinomycyny –  ironomycyny obejmuje trzy działania: (i) aktywność jonoforetyczną, (ii) produkcję ROS oraz (iii) pozbawienie żelaza. Natomiast trypanobójcza aktywność niemodyfikowanej salinomycyny wynika głównie z aktywności jonoforetycznej. Ironomycyna działa na trypanosomach obecnych we krwi poprzez uwięzienie żelaza(II) w lizosomie, gdzie metal pośredniczy w produkcji ROS. Konsekwencją sekwestracji żelaza(II) w lizosomie jest to, że metal nie jest uwalniany z organelli do cytoplazmy, co prowadzi do pozbawienia żelaza w komórkach. Ponieważ suplementacja żelazem i witaminą E nie wpłynęła lub wpłynęła tylko nieznacznie na trypanobójczą aktywność salinomycyny, wydaje się, że pasożyt może poradzić sobie z umiarkowanym niedoborem żelaza i poziomami ROS indukowanymi przez nimodyfikowaną salinomycynę. Stąd pochodne salinomycyny, takie jak badana przez nas ironomycyny, która skutecznie wiążą żelazo(II) w lizosomach, są cenną strategią w opracowywaniu potencjalnych leków przeciwtrypanosomowych.

Dietmar Steverding, Stuart A. Rushworth, Georgina R. Hurle,  Michał Antoszczak, Michał Sulik, Adam Huczyński, Kevin M. Tyler, „Increased Trypanocidal Activity of the Salinomycin Derivative Ironomycin Is Due to ROS Production and Iron Uptake Impairment” (2024) Molecules, 29(23) 5597, artykuł w otwartym dostępie

Nowe pochodne iwermektyny oraz jej niezwykłe przegrupowanie opisano w Eur. J. Med. Chem.

W naszej najnowszej pracy opisaliśmy odkrycie niezwykłe przegrupowanie pierścienia  heksahydrobenzofuranego iwermektyny, które doprowadziło do nowych pochodnych tego związku. Wśród otrzymanych pochodnych iwermektyny znalazły się związki wykazujące działanie przeciwmalaryczne i przeciwtrypanosomalne wyższe od związku wyjściowego. Praca ukazał się prestiżowym czasopiśmie – European Journal of Medicinal Chemistry (IF = 6,7; 200 punktów MEN).

Badania realizowano w ramach DIAMENTOWEGO GRANTU zatytułowanego „Synteza oraz badania właściwości przeciwnowotworowych i przeciwpasożytniczych nowych pochodnych iwermektyny” (0159/DIA/2020/49), finansowanego przez Ministerstwo Edukacji i Nauki. Kierownikiem projektu i pierwszym autorem w publikacji jest mgr Michał Sulik.

Michał Sulik, Diana Fontinha, Dietmar Steverding, Szymon Sobczak, Michał Antoszczak, Miguel Prudêncio, Adam Huczyński, ”Unexpected rearrangement of ivermectin in the synthesis of new derivatives with trypanocidal and antiplasmodial activities”, (2024) European Journal of Medicinal Chemistry, 263, 115951, artykuł w wolnym dostępie

Nowe pochodne salinomycyny aktywne wobec jednej z zapomnianych chorób tropikalnych – publikacja w Eur. J. Med. Chem.

Trypanosomatoza Afrykańska wywoływana jest przez pasożytnicze świdrowce z rodzaju Trypanosoma przenoszone przez muchy z rodzaju tse-tse. Choroba dotyka zarówno ludzi, jak i zwierzęta hodowlane w subsaharyjskich regionach Afryki i jest znana jest jako śpiączka u ludzi lub choroba nagana u zwierząt. Choroba te należy do Zapomnianych Chorób Tropikalnych (ang. NTDs – Neglected Tropical Diseases), które występują głównie w obszarach tropikalnych i wywołują katastrofalne skutki zdrowotne, społeczne i ekonomiczne dla setek milionów ludzi. Prowadzone w naszym zespole badania pokazały, że modyfikacja chemiczna antybiotyków jonoforowych mogą być dobrą strategią do opracowywania nowych środków przeciwtrypanosomalnych. W ramach niniejszej pracy, która ukazała się w European Journal of Medicinal Chemistry (IF=7,088; punkty MEN = 140), zsyntetyzowaliśmy serię 14 nowych analogów mocznikowych i tiomocznikowych C20-epi-aminosalinomycyny. Najbardziej przeciwtrypanosomalnymi związkami były dwie pochodne tiomocznikowe 4b (C20-n-butylotiomocznik) i 4d (C20-fenylotiomocznik) z wartościami 50% zahamowania wzrostu (GI50) wynoszącymi odpowiednio 0,18 i 0,22 µM oraz wysokimi wskaźnikami selektywności odpowiednio 47 i 41. Ponadto obie wspomniane pochodne były zdolne do wywoływania szybszego pęcznienia komórek trypanosomów w krwioobiegu niż związek odniesienia SAL.

Michał Antoszczak, Kieran Gadsby-Davis, Dietmar Steverding, Adam Huczyński, „Synthesis of urea and thiourea derivatives of C20-epi-aminosalinomycin and their activity against Trypanosoma brucei(2023) European Journal of Medicinal Chemistry, 115241.

Publikację zadedykowaliśmy prof. Bogumiłowi Brzezinskiemu z okazji jego 80 urodzin.

Nasz artykuł opisujący aktywność przeciwpasożytniczą nowych pochodnych salinomycyny ukazał się w European Journal of Medicinal Chemistry

Poszukując nowych związków skutecznych przeciwko trypanosomatozie afrykańskiej (śpiączce afrykańskiej) dokonaliśmy syntezy serii nowych analogów C20-epi-salinomycyny. Wśród otrzymanych związków znalazły się takie, które cechowała bardzo dobra aktywność i selektywność działania wobec świdrowców Trypanosoma brucei.

Dominika Czerwonka, Yzobelle Barcelos, Dietmar Steverding, Aleksandra Cioch, Adam Huczyński, Michał Antoszczak, ”Singly and doubly modified analogues of C20-epi-salinomycin: A new group of antiparasitic agents against Trypanosoma brucei”, European  Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 209, 112900.