Tag: kolchicyna

Opublikowane w

Syntezę i właściwości biologiczne nowych analogów kombretastatyny opisano w MOLECULES

Kombretastatyny wyizolowane Combretum caffrum zakłócają proces polimeryzacji mikrotubul poprzez wiązanie się do kolchicynowego miejsca wiążącego (ang. colchicine-binding site inhibitors (CBSIs)), powodując przez to zatrzymanie mitozy w komórkach nowotworowych. W najnowszej publikacji opisaliśmy wyniki badań prowadzonych przez mgr Martę Jędrzejczyk, tj. syntezę dwudziestu nowych analogów  kombretastatyny CA-4. Badania prowodzone były we współpracy z zespołem prof. Marty Strugi (Wydział Lekarski, Katedra i Zakład Biochemii, WUM) oraz zespołem prof. Jacka Tuszynskiego (University of Alberta; Politecnico di Torino).  Aktywność przeciwproliferacyjną otrzymanych związków testowano wobec komórek nowotworowych. Dla najbardziej cytotoksycznych związków (8 i 20) przeprowadzono dalsze badania. Wykazano, że związki te indukują zatrzymanie cyklu komórkowego G0/G1 w komórkach MDA i A549, w sposób zależny od stężenia. Ponadto testy in vitro polimeryzacji tubuliny wykazały, że oba związki wzmacniają polimeryzację tubuliny. Dodatkowo przeprowadzono analizę obliczeniową sposobów wiązania związków w odniesieniu do kluczowych izotypów tubuliny. Uzyskaliśmy zadowalającą korelację energii wiązania związków do tubuliny z wartościami IC50, gdy obliczono średnie ważone energii wiązania uwzględniające liczebność izotypów tubuliny w określonych liniach komórek nowotworowych. Publikacja ukazała się w Molecules (IF = 4,6; punkty MEN = 140) w specjalnym zeszycie pt. „Small-Molecule Inhibitors of Tubulin Polymerization: Recent Advances”. Badania wspierane były przez ID-UB (003/13/UAM/0010 i 048/13/UAM/0004).

Jędrzejczyk, M.; Morabito, B.; Żyżyńska-Granica, B.; Struga, M.; Janczak, J.; Aminpour, M.; Tuszynski, J.A.; Huczyński, A. „Novel Combretastatin A-4 Analogs—Design, Synthesis, and Antiproliferative and Anti-Tubulin Activity” (2024) Molecules, 29, 2200, artykuł w otwartym dostępie

Opublikowane w

Publikacja opisująca właściwości pochodnych tiokolchicyny ukazała się w Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

Za pomocą reakcji redukcyjnego aminowania mgr Dominika Czerwonka otrzymała serię  22 aminowych analogów tiokolchicyny. Aktywność przeciwproliferacyjną tych związków testowano wobec czterech linii komórek nowotworowych. Testowane analogi wykazywały wartości IC50 w zakresie przy stężeniach nanomolowych, przy wysokich wskaźnikach selektywności, a co najważniejsze, były w stanie przełamać lekooporność linii komórkowej ludzkiego gruczolakoraka okrężnicy (LoVo/DX).

Dominika Czerwonka, Ewa Maj, Joanna Wietrzyk, Adam Huczyński, ”Synthesis of thiocolchicine amine derivatives and evaluation of their antiproliferative activity, (2021) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 128382; artykuł open access.

Opublikowane w

Publikacja na temat triazolowych pochodnych kolchicyny ukazała się w ACS Omega

To już piąta publikacja, w której opisano syntezę nowych pochodnych kolchicyny, które otrzymała mgr inż. Julia Krzywik w ramach swojego doktoratu wdrożeniowego realizowanego w firmie TriMen Chemicals. Najnowsza praca, która ukazała się w ACS Omega opisuje syntezę serii nowych triazolowych pochodnych kolchicyny i ich właściwości przeciwproliferacyjnych wobec ludzkich komórek nowotworowych.

Julia Krzywik, Anna Nasulewicz-Goldeman, Witold Mozga, Joanna Wietrzyk, Adam Huczyński, ”Novel Double-Modified Colchicine Derivatives Bearing 1,2,3-Triazole: Design, Synthesis, and Biological Activity Evaluation”, (2021) ACS Omega 6 (40), 26583-26600 artykuł open access.

Opublikowane w

Publikacja na temat aktywności przeciwproliferacyjnej nowych tiomocznikowych i mocznikowych pochodnych kolchicyny

To już czwarta publikacja Julii Krzywik, która realizuje swój wdrożeniowy doktorat w firmie TRIMEN Chemicals. Tym razem uzyskała ona nowe pochodne 10-metyloaminokolchicyny modyfikując pozycję C-7 poprzez wstawienie ugrupowań mocznikowych, tiomocznikowych oraz guanidyny.

Julia Krzywik, Ewa Maj, Anna Nasulewicz-Goldeman, Witold Mozga, Joanna Wietrzyk, Adam Huczyński, „Synthesis and antiproliferative screening of novel doubly modified colchicines containing urea, thiourea and guanidine moieties”, (2021) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 47, 128197, publikacja open access

Opublikowane w

Wyniki wspólnych badań z przemysłem ukazały się w European Journal of Medicinal Chemistry

To już trzecia publikacja naukowa, która powstała w ramach doktoratu wdrożeniowego Julii Krzywik pracującej w firmie TRIMEN CHEMICALS z Łodzi.  W pracy opisano syntezę nowych karbaminianowych i tiokarbaminianowych pochodnych 10-demetoksy-10-metyloaminokolchicyny oraz szczegółowe badania krystalograficzne i strukturalne 4 spośród otrzymanych związków.  

Wszystkie pochodne kolchicyny  zostały przetestowane pod kątem ich aktywności przeciwproliferacyjnej wobec czterech linii komórkowych ludzkich nowotworów. Większość badanych związków wykazywała większą cytotoksyczność i charakteryzowała się wyższym współczynnikiem selektywności od standardowych leków przeciwnowotworowych, takich jak cisplatyna i doksorubicyna oraz od niezmodyfikowanej kolchicyny. Badania dokowania molekularnego potwierdziły zdolność otrzymanych związków do wiązania się z kolchicynowym miejscem wiążącym w tubulinie (ang. colchicine binding site , CBS).

Julia Krzywik, Maral Aminpour, Jan Janczak, Ewa Maj, Mahshad Moshari, Witold Mozga, Joanna Wietrzyk, Jack. A. Tuszyński, Adam Huczyński, ”An insight into the anticancer potential of carbamates and thiocarbamates of 10-demethoxy-10-methylaminocolchicine”, (2021), European Journal of Medicinal Chemistry, 113282.

Opublikowane w

Publikacja na temat przeciwnowotworowych właściwości nowych pochodnych kolchicyny ukazała się w Molecules.

Z przyjemnością informujemy, że w MOLECULES ukazała się pierwsza praca będąca efektem współpracy pomiędzy przemysłem (firma TriMen Chemicals z Łodzi) a naukowcami z rożnych ośrodków naukowych. Publikacja jest wynikiem badań prowadzonych w ramach realizacji doktoratu wdrożeniowego Julii Krzywik.

Julia Krzywik, Witold Mozga, Maral Aminpour, Jan Janczak, Ewa Maj, Joanna Wietrzyk, Jack A. Tuszyński, Adam Huczyński, „Synthesis, Antiproliferative Activity and Molecular Docking Studies of Novel Doubly Modified Colchicine Amides and Sulfonamides as Anticancer Agents” (2020) Molecules, 25(8), 1789.

Opublikowane w

Kolchicyna – nowa nadzieja na lek zwalczający COVID-19?

W badaniu klinicznym o nazwie COLCORONA kolchicyna jest stosowana w celu zmniejszenia nadmiernej reakcji zapalnej wywołanej przez koronawirus. Reakcja zapalna prowadzić może do zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), niewydolności narządów i śmierci. U niektórych osób zarażonych koronawirusem reakcja układu odpornościowego nazywana „burzą cytokin” powoduje powstanie zbyt wielu przekaźników odpornościowych. Oznacza to, że główne części ciała stają się bardzo zaognione i nie mogą prawidłowo działać. Płuca powoli wypełniają się, co powoduje poważne problemy z oddychaniem i zapalenie płuc. Serce, wątroba i nerki również mogą ulec zapaleniu, co może prowadzić do poważnych powikłań, a nawet niewydolności narządów i śmierci. Kolchicyna będzie stosowana ze względu na jej znane działanie przeciwzapalne. Zmniejszając nadmierne stany zapalne podczas leczenia COVID-19 lekarze z Montreal Heart Institute mają nadzieję, że u chorych leczonych kolchicyną układ odpornościowy organizmu będzie w stanie walczyć z koronawirusem i zmniejszy się liczba powikłań takich jak zapalenia płuc oraz niewydolność narządów, co pozwoli uchronić pacjentów od śmierci.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04322682

Również naukowcy z National and Kapodistrian University of Athens planują użyć kolchicyny w klinicznych badaniach skupionych na leczeniu chorych na COVID-19.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04326790

Opublikowane w

Artykuł opisujący aktywność in vitro i ex vivo pochodnych kolchicyny ukazał się Journal of Biochemical and Molecular Toxicology

W wyniku kontynuowania współpracy z naukowcami z USA (Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Arkansas for Medical Sciences) przebadano serię 17 wybranych N-karbaminianowych pochodnych N-deacetylo-4-(bromo/chloro/jodo)tiokolchicyny na dwóch typach pierwotnych komórek nowotworowych obejmujących ostrą limfoblastyczną białaczkę (ALL) i ludzki nowotwór piersi (BC) pochodzące z dwóch różnych podtypów nowotworów, ER+ inwazyjny rak stopnia III (IDCG3) i rak z przerzutami (MC). Cztery z pochodnych kolchicyny były bardziej aktywne od związku wyjściowego w zakresie nanomolowych stężeń. Dodatkowo kilka otrzymanych pochodnych kolchicyny działało selektywnie na pierwotne komórki raka piersi w porównaniu do normalnego nabłonka piersi. Najbardziej obiecujące pochodne zostały następnie przetestowane na panelu NCI-60 (National Cancer Institute, USA) wobec aż 60 ludzkich nowotworowych linii komórkowych. Tak szeroko zakrojone badania przesiewowe pokazały, iż siedem spośród testowanych pochodnych kolchicyny miało silniejsze działanie cytotoksyczne od niemodyfikowanej kolchicyny m.in. przeciwko białaczce, niedrobnokomórkowemu nowotworowi płuc, a także nowotworom jelita grubego i prostaty. Dodatkowo kolchicynę i dwie najbardziej aktywne pochodne przebadano na aktywność ex vivo na uzyskanych od chorych pacjentów wycinkach przerzutowego nowotworu piersi (pobranych z wycinków pooperacyjnych). Uzyskane wyniki potwierdziły niezwykle wysoki potencjał przeciwnowotworowy nowych podwójnie i potrójnie zmodyfikowanych uretanów kolchicyny i tiokolchicyny.

Alicja Urbaniak, Fariba Jousheghany, Sergio Piña‐Oviedo, Youzhong Yuan, Urszula Majcher‐Uchańska, Greta Klejborowska, Anika Moorjani, Behjatolah Monzavi‐Karbassi, Adam Huczyński, Timothy C. Chambers, „Carbamate derivatives of colchicine show potent activity towards primary acute lymphoblastic leukemia and primary breast cancer cells – in vitro and ex vivo study”, J. Biochem. Mol. Toxicol., 2020;e22487. https://doi.org/10.1002/jbt.22487

Opublikowane w

In Silico Methods for Drug Design and Discovery – nowa publikacja z zespołem profesora Jacka Tuszynskiego

Lorenzo Pallante , Antonio Rocca , Greta Klejborowska, Adam Huczyński , Gianvito Grasso , Jack Adam Tuszynski and Marco Agostino Deriu, „In silico Investigations of the Mode of Action of Novel Colchicine Derivatives Targeting β-Tubulin Isotypes: A Search for a Selective and Specific βIII Tubulin Ligand” Front. Chem., 2020, 8, 108

(A) Ligands’ RMSD from their starting position (colchicine in black, C19 in red). (B) Probability density function of the buried surface between the ligands and the αT5 loop (colchicine in black, C19 in red), averaged between two replicas during the last 20 ns of simulation. (C) Chemical structures of colchicine (C1) and compound C19 (C2). (D) representative snapshot of the simulation, which shows that compound C19 (red) is closer to αT5 loop (yellow) than colchicine (green).