Tag: salinomycyna

Opublikowane w

Nakierowane na mitochondrium pochodne salinomycyny – publikacja w Eur. J. Med. Chem.

W artykule przedstawiono syntezę serii dwunastu nowych koniugatów salinomycyny z różnymi kationami trifenylofosfoniowymi w celu sprawdzenia, czy sprzężenie z wektorami ukierunkowanymi na mitochondria będzie miało korzystny wpływ na właściwości biologiczne. Biorąc pod uwagę obecność fragmentu trifenylofosfoniowego, wpływ uzyskanych analogów na aktywność mitochondriów został oceniony za pomocą barwników MitoTrackers, ponadto oceniono ich wpływ na apoptozę i zatrzymanie cyklu komórkowego. Zmierzono zmiany w potencjale błony mitochondrialnej i oceniono zdolność do generowania reaktywnych form tlenu. Na koniec przeprowadzono badania biofizyczne w celu zbadania wpływu uzyskanych analogów salinomycyny na oddychanie mitochondrialne i ich wpływ na transport kationów przez błony biologiczne.

Niniejsza praca udowodniła, że koniugaty salinomycyna – TPP+ były bardziej aktywne niż niemodyfikowana salinomycyna i niejednokrotnie przewyższały aktywnością i selektywnością działania powszechnie stosowane leki cytostatyczne. Co najważniejsze dowiedziono, iż działanie koniugatów salinomycyny z kationami fosfoniowymi na mitochondria było silniejsze od działania salinomycyny.

Wyniki te potwierdziły hipotezę badawczą, którą postawiono w grancie NCN, kierowanym przez prof. Adama Huczyńskiego o tytule: ”Koniugaty celujące w mitochondria jako nowe środki przeciwnowotworowe”. Badania finansowano z grantu Narodowego Centrum Nauki – OPUS 21 (2021/41/B/ST4/00088).

W badaniach uczestniczyły również dwa zespoły: zespół pod kierownictwem prof. Marty Strugi (Katedra i Zakład Biochemii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Medyczny w Warszawie) i zespół prof. Piotra Bednarczyka (Katedra Fizyki i Biofizyki, Instytut Biologii, Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie).

Marta Jędrzejczyk, Michał Sulik, Magdalena Mielczarek-Puta, Gwan Yong Lim, Małgorzata Podsiad, Jakub Hoser, Piotr Bednarczyk, Marta Struga, Adam Huczyński, ”Anticancer activity of salinomycin quaternary phosphonium salts” (2025), European Journal of Medicinal Chemistry, 117055, https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.117055

Opublikowane w

Pochodne salinomycyny aktywne wobec przerzutowych komórek nowotworu jelita grubego.

Mocznikowe i tiomocznikowe pochodne salinomycyny wykazały aktywność wobec komórek ludzkiego raka jelita grubego lepszą od niemodyfikowanej salinomycyny. Pochodne salinomycyny wykazały aktywność proapoptotyczną w pierwotnych komórkach raka jelita grubego i indukowały produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) w tych komórkach. Natomiast w przerzutowych komórkach nowotworowych SW620 pochodne SAL zwiększyły peroksydację lipidów jednak ze słabym wpływem na apoptozę i niską produkcją ROS, po których wywoływały efekty cytostatyczne, co sugeruje różne sposoby działania badanych związków przeciwko pierwotnym i przerzutowym komórkom raka jelita grubego.

Michał Antoszczak, Magdalena Mielczarek-Puta, Marta Struga, Adam Huczyński, Urea and Thiourea Derivatives of Salinomycin as Agents Targeting Malignant Colon Cancer Cells, (2024) Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, http://dx.doi.org/10.2174/0118715206322603241002064435

Opublikowane w

Nowe pochodne salinomycyny aktywne wobec jednej z zapomnianych chorób tropikalnych – publikacja w Eur. J. Med. Chem.

Trypanosomatoza Afrykańska wywoływana jest przez pasożytnicze świdrowce z rodzaju Trypanosoma przenoszone przez muchy z rodzaju tse-tse. Choroba dotyka zarówno ludzi, jak i zwierzęta hodowlane w subsaharyjskich regionach Afryki i jest znana jest jako śpiączka u ludzi lub choroba nagana u zwierząt. Choroba te należy do Zapomnianych Chorób Tropikalnych (ang. NTDs – Neglected Tropical Diseases), które występują głównie w obszarach tropikalnych i wywołują katastrofalne skutki zdrowotne, społeczne i ekonomiczne dla setek milionów ludzi. Prowadzone w naszym zespole badania pokazały, że modyfikacja chemiczna antybiotyków jonoforowych mogą być dobrą strategią do opracowywania nowych środków przeciwtrypanosomalnych. W ramach niniejszej pracy, która ukazała się w European Journal of Medicinal Chemistry (IF=7,088; punkty MEN = 140), zsyntetyzowaliśmy serię 14 nowych analogów mocznikowych i tiomocznikowych C20-epi-aminosalinomycyny. Najbardziej przeciwtrypanosomalnymi związkami były dwie pochodne tiomocznikowe 4b (C20-n-butylotiomocznik) i 4d (C20-fenylotiomocznik) z wartościami 50% zahamowania wzrostu (GI50) wynoszącymi odpowiednio 0,18 i 0,22 µM oraz wysokimi wskaźnikami selektywności odpowiednio 47 i 41. Ponadto obie wspomniane pochodne były zdolne do wywoływania szybszego pęcznienia komórek trypanosomów w krwioobiegu niż związek odniesienia SAL.

Michał Antoszczak, Kieran Gadsby-Davis, Dietmar Steverding, Adam Huczyński, „Synthesis of urea and thiourea derivatives of C20-epi-aminosalinomycin and their activity against Trypanosoma brucei” (2023) European Journal of Medicinal Chemistry, 115241.

Publikację zadedykowaliśmy prof. Bogumiłowi Brzezinskiemu z okazji jego 80 urodzin.

Opublikowane w

ZASTOSOWANIE CHEMII „KLIK” DO SYNTEZY BIOKONIUGATÓW SALINOMYCYNY

Z tegoroczną tematyką nagrody Nobla związany jest również, w sposób praktyczny, zespół Zakładu Chemii Medycznej. O utylitarnym znaczeniu chemii klik w naszych badaniach opowiedzieliśmy w najnowszym artykule przeglądowym, który okazał się w ostatnim numerze Wiadomości Chemicznych.

Michał Sulik, Michał Antoszczak , Adam Huczyński,”ZASTOSOWANIE CHEMII „KLIK” DO SYNTEZY BIOKONIUGATÓW SALINOMYCYNY”, Wiadomości Chemiczne, (2022) vol. 76, nr 11-12, s. 883-907; artykuł w wolnym dostępie

Opublikowane w

Aktywność przeciwbakteryjna nowych pochodnych salinomycyny opisana w Journal of Antibiotics

Modyfikacja chemiczna salinomycyny jest obiecującą strategią otrzymywania jej nowych pochodnych o aktywności biologicznej lepszej niż niemodyfikowany związek.  W naszej najnowszej publikacji opisaliśmy potencjał przeciwbakteryjny biblioteki C1/C20 pojedynczo i podwójnie modyfikowanych pochodnych C20-epi-salinomycyny. Udowodniliśmy, że pojedynczo modyfikowane pochodne C20-epi-salinomycyny (a zwłaszcza jej estry 7, 9 i 11) wykazały doskonałe działanie hamujące przeciwko gronkowcom, zapobiegały tworzeniu się biofilmów bakteryjnych i nie wykazywały genotoksyczności.

Dominika Czerwonka, Małgorzata Podsiad, Joanna Stefańska, Michał Antoszczak, Adam Huczyński, Activity of singly and doubly modified derivatives of C20-epi-salinomycin against Staphylococcus strains (2022) Journal of Antibiotics 75, 445–453.

Opublikowane w

Nowe wyniki badań nad salinomycyną ukazały się w prestiżowym Journal of the American Chemical Society

Podczas swojego stażu w Instytucie Curie w Paryżu dr Michał Antoszczak we współpracy z grupą badawczą prof. Raphaëla Rodrigueza zsyntezowali  szereg nowych  związków  będący połączeniami różnych pochodnych salinomycyny  i dihydroartemizyniny  (artenimolu).  Badania biologiczne pokazały, że otrzymane koniugaty salinomycyny gromadzą   się w lizosomach i mogą reagować z kationami żelaza, uwalniając związki bioaktywne, indukując w ten sposób ferroptozę w komórkach nowotworu trzustki i organoidach pochodzących z biopsji gruczolakoraka trzustki. Wyniki otrzymanych badań  otwierają nową drogę do opracowania związków przeciwnowotworowych działających poprzez aktywację ferroptozy. Badania prowadzono w ramach programu stypendialnego im. Bekkera finansowanego przez Narodową Agencję Wymiany Akademickiej (NAWA) oraz grantu Uwertura 3 finansowanego przez NCN.

Publikacja ukazała się w Journal of the American Chemical Society (IF2020 = 15,419; punkty MEiN = 200). Cieszymy się, że doświadczenie zdobyte w Zakładzie Chemii Medycznej i nawiązana współpraca międzynarodowa doprowadziła dr Michała Antoszczka do publikacji w tak cenionym czasopiśmie. Serdecznie gratulujemy!

Michał Antoszczak, Sebastian Müller, Tatiana Cañeque, Ludovic Colombeau, Nelson Dusetti, Patricia Santofimia-Castaño, Christine Gaillet, Alain Puisieux, Juan Lucio Iovanna, and Raphaël Rodriguez, ”Iron-Sensitive Prodrugs That Trigger Active Ferroptosis in Drug-Tolerant Pancreatic Cancer Cells” (2022)  J. Am. Chem. Soc. https://doi.org/10.1021/jacs.2c03973.

Opublikowane w

Transport kationów przez błony biologiczne z użyciem pochodnych salinomycyny ukierunkowanych na mitochondria opisano w Bioelectrochemistry

W publikacji opisano właściwości biofizyczne zsyntezowanych w naszym zespole koniugatów salinomycyny z lipofilowym kationem trifenylofosfoniowym (TPP+), które zaprojektowano w celu ich ukierunkowania na mitochondria. Przyłączenie ugrupowania TPP+ przez łącznik triazolowy w pozycji C-20 salinomycyny (związek 5) zachowywało siłę działania salinomycyny, jako nośnika jonów, podczas gdy analogi z TPP+ połączonymi w pozycji C-1 SAL (związki 6, 8) były nieskuteczne. W planarnych dwuwarstwowych błonach lipidowych (BLM) analogi salinomycyny 6 i 8 wykazywały powolną relaksację prądu elektrycznego przy skoku napięcia. Jednak związek 5 wykazał znacznie szybszą relaksację prądu, co sugerowało jego wysoką przepuszczalność przez BLM, co skutkuje jego wyraźną siłą w transporcie kationów potasu i protonów zarówno przez sztuczne (liposomalne), jak i mitochondrialne błony. Wymiana kationów, w której pośredniczy związek 5 w mitochondriach, była bardziej aktywna niż ta spowodowana przez niemodyfikowaną salinomycynę, co najwyraźniej wynika z akumulacji związku 5 w mitochondriach.  

Publikacja ukazała się w prestiżowym czasopiśmie Bioelectrochemistry (IF = 5,37; czasopismo w dziesięciu najwyższych percentylach czasopism w kategorii biofizyka). Badania finansowano  z grantu  Narodowego Centrum Nauki – OPUS 21 (2021/41/B/ST4/00088)  o tytule „Koniugaty celujące w mitochondria jako nowe środki przeciwnowotworowe”.

Yuri N. Antonenko, Marta Jędrzejczyk, Tatyana I. Rokitskaya, Ljudmila S. Khailova, Elena A. Kotova, Adam Huczyński, “Rate of translocation across lipid bilayer of triphenylphosphonium-linked salinomycin derivatives contributes significantly to their K+/H+ exchange activity on membranes”, (2022)  Bioelectrochemistry, 145, 108089, publikacja w otwartym dostępie

Opublikowane w

Pochodne ironomycyny aktywne wobec komórek macierzystych – nowy artykuł ukazał się w ACS Org. Inorg. Au

Nowa pochodna salinomycyny, jej C20-propargilamina (ironomycyna) opracowana w zespole Raphaëla Rodrigueza z Instytutu Curie w Paryżu, posłużyła dr Michałowi Antoszczkowi jako cenny substrat do dalszej modyfikacji szkieletu salinomycyny z wykorzystaniem znanej reakcji cykloaddycji azydkowo-alkinowej (CuAAC). Ironomycyna wykazuje silniejszą aktywność i większą selektywność wobec CSC piersi w porównaniu z cząsteczką salinomycyny dlatego była obiecującym materiałem wyjściowym do opracowywania nowych kandydatów na leki przeciwnowotworowe.

Badanie in vitro nowych 1,2,3-triazolowych analogów ironomycyny względem ugruntowanego modelu komórek macierzystych nowotworu sutka (HMLER CD24low/CD44high) i odpowiadającego mu odpowiednika nabłonkowego (HMLER CD24high/CD44low) udowodniło, że aż cztery nowe związki charakteryzowały się wyższą aktywnością i lepszą selektywnością wobec CSC w porównaniu z ironomycyną.

Badania prowadzono we współpracy z Prof. Raphaëlem Rodriguezem z Instytutu Curie w Paryżu w ramach programu stypendialnego im. Bekkera finansowanego przez Narodową Agencję Wymiany Akademickiej (NAWA) oraz grantu Uwertura 3 finansowanego przez NCN.

Michał Antoszczak, Sebastian Müller, Ludovic Colombeau, Tatiana Cañeque, and Raphaël Rodriguez*Rapid Access to Ironomycin Derivatives by Click Chemistry (2022) ACS Org. Inorg. Au, ASAP article, artykuł w wolnym dostępie

Opublikowane w

Właściwości przeciwnowotworowe pojedynczo i podwójnie modyfikowanych pochodnych 20-epi-salinomycyny opisano na łamach European Journal of Pharmacology

W naszej najnowszej publikacji, powstałej we współpracy z naukowcami z grupy badawczej pod kierownictwem Prof. Marty Strugi z Katedry i Zakładu Biochemii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, przebadano szeroką grupę aż 24 pojedynczo i podwójnie modyfikowanych pochodnych C20-epi-salinomycyny. Nasze badania wykazały hamujące działanie otrzymanych związków wobec pierwotnych i przerzutowych komórek nowotworu okrężnicy oraz silniejsze od niemodyfikowanej salinomycyny działanie cytotoksyczne na komórki przerzutowego nowotworu prostaty. Niektóre pochodne salinomycyny wykazywały obiecującą aktywność przeciwnowotworową lecz bez toksycznego wpływu na komórki nienowotworowe (w przeciwieństwie do powszechnie stosowanego leku onkologicznego doksorubicyny). Pochodne salinomycyny wywoływały późną apoptozę w komórkach raka okrężnicy i martwicę w komórkach raka prostaty, a także zmniejszały wydzielanie interleukiny 6 (IL-6) w tych komórkach.

Dominika Czerwonka, Magdalena Mielczarek-Puta, Michał Antoszczak, Aleksandra Cioch, Marta Struga, Adam Huczyński, „Evaluation of the anticancer activity of singly and doubly modified analogues of C20-epi-salinomycin” (2021) European Journal of Pharmacology, Vol. 908, 174347, publikacja open access

Opublikowane w

Nasz artykuł opisujący aktywność przeciwpasożytniczą nowych pochodnych salinomycyny ukazał się w European Journal of Medicinal Chemistry

Poszukując nowych związków skutecznych przeciwko trypanosomatozie afrykańskiej (śpiączce afrykańskiej) dokonaliśmy syntezy serii nowych analogów C20-epi-salinomycyny. Wśród otrzymanych związków znalazły się takie, które cechowała bardzo dobra aktywność i selektywność działania wobec świdrowców Trypanosoma brucei.

Dominika Czerwonka, Yzobelle Barcelos, Dietmar Steverding, Aleksandra Cioch, Adam Huczyński, Michał Antoszczak, ”Singly and doubly modified analogues of C20-epi-salinomycin: A new group of antiparasitic agents against Trypanosoma brucei”, European  Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 209, 112900.

Opublikowane w

Artykuł o dimerach antybiotyków jonoforowych ukazał się w Biomolceules

W naszym artykule opisaliśmy syntezę serii oryginalnych homo- i heterodimerów jonoforów, w których dwie cząsteczki salinomycyny zostały połączone za pomocą łączników triazolowych oraz takie, w których salinomycyna jest połączona z kwasem lasalowym, monenzyną lub kwasem betulinowym tworząc „mieszane” struktury dimeryczne. Otrzymane dimery wykazały niezwykle ciekawe właściwości przeciwnowotworowe.

Michał Sulik, Ewa Maj, Joanna Wietrzyk, Adam Huczyński, Michał Antoszczak, „Synthesis and Anticancer Activity of Dimeric Polyether Ionophores”, Biomolecules 2020, 10, 1039.

Opublikowane w

Artykuł w Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters opisujący aktywność przeciwbakteryjną pochodnych salinomycyny

Antibacterial activity of singly and doubly modified salinomycin derivatives

Wraz z zespołem dr hab. Joanny Stefańskiej z Zakładu Mikrobiologii Farmaceutycznej WUM opublikowaliśmy nową pracę dotyczącą podwójnie modyfikowanych pochodnych salinomycyny. Są one aktywne wobec antybiotykoopornych szczepów gronkowców: Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis.

Michał Sulik, Karolina Stępień, Joanna Stefańska, Adam Huczyński, Michał Antoszczak, „Antibacterial activity of singly and doubly modified salinomycin derivatives”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2020, 127062,