Regioselektywne fluorowanie wiązania C-H w złożonych produktach naturalnych jest jedną z bardziej pożądanych transformacji w chemii organicznej i medycznej. W wyniku mozolnych badań udało się przeprowadzić unikalne fluorowanie szkieletu salinomycyny, któremu towarzyszyło przegrupowanie. Ta publikacja pokazuję, że upór w chemii organicznej ma sens, a przebieg reakcji nie zawsze jest prosty, a produkty oczywiste. Wyniki opublikowano w prestiżowym Chemical Science (IF = 7,6 punkty MEN = 200). Praca powstała we współpracy z naukowcami z jednego z najlepszych uniwersytetów na świecie – Johns Hopkins University, a z uczelnią tą związanych było aż 34 laureatów Nagrody Nobla.
Jonah Ruskin, Roxanne Dekeyser, Nathaniel Garrison, Phoebe Williams, Maya Kramer-Johansen, Ananya Majumdar, Travis Dudding, Adam Huczyński, Thomas Lectka, A Highly Selective C-H Bond Fluorination Unlocks Conformational Reporting in a Complex Natural Product Derivative. (2025) Chemical Science, Accepted Manuscript publikacja w otwartym dostępie
Badania przeprowadzone we współpracy z krajowymi i zagranicznymi ośrodkami naukowymi i koordynowane przez dr Beatę Pyrzyńską z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego udowodniły, że nanomolowe stężenia salinomycyny, monensyny, nigerycyny i narazyny (grupa naturalnych jonoforów) zdecydowanie zwiększają ekspresję powierzchniową antygenu CD20 w komórkach nowotworowych pochodzących z komórek B, w tym pierwotnych złośliwych komórkach przewlekłej białaczki limfocytowej i rozlanego chłoniaka z dużych komórek B. Eksperymenty in vitro, ex vivo i na modelu zwierzęcym pokazują nowe podejście polegające na łączeniu salinomycyny lub monenzyny z terapeutycznymi przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 lub komórkami CAR-T anty-CD20, co znacznie poprawia terapię chłoniaka nieziarniczego (NHL).
Publikację opublikowano w prestiżowym czasopiśmie Haematologica (CiteScore =14.1 (3rd of Open Access Journals), Impact Factor = 8.2 (4th Open Access), punkty MEN = 140 p. ).
Torun A, Zdanowicz A, Miazek-Zapala N, Zapala P, Pradhan B, Jedrzejczyk M, Ciechanowicz A, Pilch Z, Skorzynski M, Słabicki M, Rymkiewicz G, Barankiewicz J, Martines C, Laurenti L, Struga M, Winiarska M, Golab J, Kucia M, Ratajczak MZ, Huczynski A, Calado DP, Efremov DG, Zerrouqi A, Pyrzynska B., „Potassium/sodium cation carriers robustly up-regulate CD20 antigen by targeting MYC, and synergize with anti-CD20 immunotherapies to eliminate malignant B cells.” (2025)Haematologica; https://doi.org/10.3324/haematol.2024.285826 [Early view].
Śpiączka afrykańska (ang. Sleeping sickness), znana również jako ludzka trypanosomatoza afrykańska (ang. human African trypanosomiasis – HAT), to choroba wywoływana przez pasożyta Trypanosoma brucei przenoszonego przez muchy tse-tse. Badania prowadzone z naukowcami z Norwich Medical School, University of East Anglia wykazały, że trypanobójcza aktywność pochodnej salinomycyny – ironomycyny obejmuje trzy działania: (i) aktywność jonoforetyczną, (ii) produkcję ROS oraz (iii) pozbawienie żelaza. Natomiast trypanobójcza aktywność niemodyfikowanej salinomycyny wynika głównie z aktywności jonoforetycznej. Ironomycyna działa na trypanosomach obecnych we krwi poprzez uwięzienie żelaza(II) w lizosomie, gdzie metal pośredniczy w produkcji ROS. Konsekwencją sekwestracji żelaza(II) w lizosomie jest to, że metal nie jest uwalniany z organelli do cytoplazmy, co prowadzi do pozbawienia żelaza w komórkach. Ponieważ suplementacja żelazem i witaminą E nie wpłynęła lub wpłynęła tylko nieznacznie na trypanobójczą aktywność salinomycyny, wydaje się, że pasożyt może poradzić sobie z umiarkowanym niedoborem żelaza i poziomami ROS indukowanymi przez nimodyfikowaną salinomycynę. Stąd pochodne salinomycyny, takie jak badana przez nas ironomycyny, która skutecznie wiążą żelazo(II) w lizosomach, są cenną strategią w opracowywaniu potencjalnych leków przeciwtrypanosomowych.
Dietmar Steverding, Stuart A. Rushworth, Georgina R. Hurle, Michał Antoszczak, Michał Sulik, Adam Huczyński, Kevin M. Tyler, „Increased Trypanocidal Activity of the Salinomycin Derivative Ironomycin Is Due to ROS Production and Iron Uptake Impairment”(2024) Molecules, 29(23) 5597,artykuł w otwartym dostępie
W artykule przedstawiono syntezę serii dwunastu nowych koniugatów salinomycyny z różnymi kationami trifenylofosfoniowymi w celu sprawdzenia, czy sprzężenie z wektorami ukierunkowanymi na mitochondria będzie miało korzystny wpływ na właściwości biologiczne. Biorąc pod uwagę obecność fragmentu trifenylofosfoniowego, wpływ uzyskanych analogów na aktywność mitochondriów został oceniony za pomocą barwników MitoTrackers, ponadto oceniono ich wpływ na apoptozę i zatrzymanie cyklu komórkowego. Zmierzono zmiany w potencjale błony mitochondrialnej i oceniono zdolność do generowania reaktywnych form tlenu. Na koniec przeprowadzono badania biofizyczne w celu zbadania wpływu uzyskanych analogów salinomycyny na oddychanie mitochondrialne i ich wpływ na transport kationów przez błony biologiczne.
Niniejsza praca udowodniła, że koniugaty salinomycyna – TPP+ były bardziej aktywne niż niemodyfikowana salinomycyna i niejednokrotnie przewyższały aktywnością i selektywnością działania powszechnie stosowane leki cytostatyczne. Co najważniejsze dowiedziono, iż działanie koniugatów salinomycyny z kationami fosfoniowymi na mitochondria było silniejsze od działania salinomycyny.
Wyniki te potwierdziły hipotezę badawczą, którą postawiono w grancie NCN, kierowanym przez prof. Adama Huczyńskiego o tytule: ”Koniugaty celujące w mitochondria jako nowe środki przeciwnowotworowe”. Badania finansowano z grantu Narodowego Centrum Nauki – OPUS 21 (2021/41/B/ST4/00088).
W badaniach uczestniczyły również dwa zespoły: zespół pod kierownictwem prof. Marty Strugi (Katedra i Zakład Biochemii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Medyczny w Warszawie) i zespół prof. Piotra Bednarczyka (Katedra Fizyki i Biofizyki, Instytut Biologii, Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie).
Marta Jędrzejczyk, Michał Sulik, Magdalena Mielczarek-Puta, Gwan Yong Lim, Małgorzata Podsiad, Jakub Hoser, Piotr Bednarczyk, Marta Struga, Adam Huczyński, ”Anticancer activity of salinomycin quaternary phosphonium salts” (2025), European Journal of Medicinal Chemistry, 117055, https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.117055
Mocznikowe i tiomocznikowe pochodne salinomycyny wykazały aktywność wobec komórek ludzkiego raka jelita grubego lepszą od niemodyfikowanej salinomycyny. Pochodne salinomycyny wykazały aktywność proapoptotyczną w pierwotnych komórkach raka jelita grubego i indukowały produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) w tych komórkach. Natomiast w przerzutowych komórkach nowotworowych SW620 pochodne SAL zwiększyły peroksydację lipidów jednak ze słabym wpływem na apoptozę i niską produkcją ROS, po których wywoływały efekty cytostatyczne, co sugeruje różne sposoby działania badanych związków przeciwko pierwotnym i przerzutowym komórkom raka jelita grubego.
Michał Antoszczak, Magdalena Mielczarek-Puta, Marta Struga, Adam Huczyński, Urea and Thiourea Derivatives of Salinomycin as Agents Targeting Malignant Colon Cancer Cells, (2024)Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, http://dx.doi.org/10.2174/0118715206322603241002064435
Trypanosomatoza Afrykańska wywoływana jest przez pasożytnicze świdrowce z rodzaju Trypanosoma przenoszone przez muchy z rodzaju tse-tse. Choroba dotyka zarówno ludzi, jak i zwierzęta hodowlane w subsaharyjskich regionach Afryki i jest znana jest jako śpiączka u ludzi lub choroba nagana u zwierząt. Choroba te należy do Zapomnianych Chorób Tropikalnych (ang. NTDs – Neglected Tropical Diseases), które występują głównie w obszarach tropikalnych i wywołują katastrofalne skutki zdrowotne, społeczne i ekonomiczne dla setek milionów ludzi. Prowadzone w naszym zespole badania pokazały, że modyfikacja chemiczna antybiotyków jonoforowych mogą być dobrą strategią do opracowywania nowych środków przeciwtrypanosomalnych. W ramach niniejszej pracy, która ukazała się w European Journal of Medicinal Chemistry (IF=7,088; punkty MEN = 140), zsyntetyzowaliśmy serię 14 nowych analogów mocznikowych i tiomocznikowych C20-epi-aminosalinomycyny. Najbardziej przeciwtrypanosomalnymi związkami były dwie pochodne tiomocznikowe 4b (C20-n-butylotiomocznik) i 4d (C20-fenylotiomocznik) z wartościami 50% zahamowania wzrostu (GI50) wynoszącymi odpowiednio 0,18 i 0,22 µM oraz wysokimi wskaźnikami selektywności odpowiednio 47 i 41. Ponadto obie wspomniane pochodne były zdolne do wywoływania szybszego pęcznienia komórek trypanosomów w krwioobiegu niż związek odniesienia SAL.
Michał Antoszczak, Kieran Gadsby-Davis, Dietmar Steverding, Adam Huczyński, „Synthesis of urea and thiourea derivatives of C20-epi-aminosalinomycin and their activity against Trypanosoma brucei” (2023)European Journal of Medicinal Chemistry, 115241.
Publikację zadedykowaliśmy prof. Bogumiłowi Brzezinskiemu z okazji jego 80 urodzin.
Z tegoroczną tematyką nagrody Nobla związany jest również, w sposób praktyczny, zespół Zakładu Chemii Medycznej. O utylitarnym znaczeniu chemii klik w naszych badaniach opowiedzieliśmy w najnowszym artykule przeglądowym, który okazał się w ostatnim numerze Wiadomości Chemicznych.
Michał Sulik, Michał Antoszczak , Adam Huczyński,”ZASTOSOWANIE CHEMII „KLIK” DO SYNTEZY BIOKONIUGATÓW SALINOMYCYNY”, Wiadomości Chemiczne, (2022) vol. 76, nr 11-12, s. 883-907; artykuł w wolnym dostępie
Modyfikacja chemiczna salinomycyny jest obiecującą strategią otrzymywania jej nowych pochodnych o aktywności biologicznej lepszej niż niemodyfikowany związek. W naszej najnowszej publikacji opisaliśmy potencjał przeciwbakteryjny biblioteki C1/C20 pojedynczo i podwójnie modyfikowanych pochodnych C20-epi-salinomycyny. Udowodniliśmy, że pojedynczo modyfikowane pochodne C20-epi-salinomycyny (a zwłaszcza jej estry 7, 9 i 11) wykazały doskonałe działanie hamujące przeciwko gronkowcom, zapobiegały tworzeniu się biofilmów bakteryjnych i nie wykazywały genotoksyczności.
Dominika Czerwonka, Małgorzata Podsiad, Joanna Stefańska, Michał Antoszczak,Adam Huczyński, Activity of singly and doubly modified derivatives of C20-epi-salinomycin against Staphylococcus strains (2022)Journal of Antibiotics 75, 445–453.
Podczas swojego stażu w Instytucie Curie w Paryżu dr Michał Antoszczak we współpracy z grupą badawczą prof. Raphaëla Rodrigueza zsyntezowali szereg nowych związków będący połączeniami różnych pochodnych salinomycyny i dihydroartemizyniny (artenimolu). Badania biologiczne pokazały, że otrzymane koniugaty salinomycyny gromadzą się w lizosomach i mogą reagować z kationami żelaza, uwalniając związki bioaktywne, indukując w ten sposób ferroptozę w komórkach nowotworu trzustki i organoidach pochodzących z biopsji gruczolakoraka trzustki. Wyniki otrzymanych badań otwierają nową drogę do opracowania związków przeciwnowotworowych działających poprzez aktywację ferroptozy. Badania prowadzono w ramach programu stypendialnego im. Bekkera finansowanego przez Narodową Agencję Wymiany Akademickiej (NAWA) oraz grantu Uwertura 3 finansowanego przez NCN.
Publikacja ukazała się w Journal of the American Chemical Society (IF2020 = 15,419; punkty MEiN = 200). Cieszymy się, że doświadczenie zdobyte w Zakładzie Chemii Medycznej i nawiązana współpraca międzynarodowa doprowadziła dr Michała Antoszczka do publikacji w tak cenionym czasopiśmie. Serdecznie gratulujemy!
Michał Antoszczak, Sebastian Müller, Tatiana Cañeque, Ludovic Colombeau, Nelson Dusetti, Patricia Santofimia-Castaño, Christine Gaillet, Alain Puisieux, Juan Lucio Iovanna, and Raphaël Rodriguez, ”Iron-Sensitive Prodrugs That Trigger Active Ferroptosis in Drug-Tolerant Pancreatic Cancer Cells” (2022)J. Am. Chem. Soc. https://doi.org/10.1021/jacs.2c03973.
W publikacji opisano właściwości biofizyczne zsyntezowanych w naszym zespole koniugatów salinomycyny z lipofilowym kationem trifenylofosfoniowym (TPP+), które zaprojektowano w celu ich ukierunkowania na mitochondria. Przyłączenie ugrupowania TPP+ przez łącznik triazolowy w pozycji C-20 salinomycyny (związek 5) zachowywało siłę działania salinomycyny, jako nośnika jonów, podczas gdy analogi z TPP+ połączonymi w pozycji C-1 SAL (związki 6, 8) były nieskuteczne. W planarnych dwuwarstwowych błonach lipidowych (BLM) analogi salinomycyny 6 i 8 wykazywały powolną relaksację prądu elektrycznego przy skoku napięcia. Jednak związek 5 wykazał znacznie szybszą relaksację prądu, co sugerowało jego wysoką przepuszczalność przez BLM, co skutkuje jego wyraźną siłą w transporcie kationów potasu i protonów zarówno przez sztuczne (liposomalne), jak i mitochondrialne błony. Wymiana kationów, w której pośredniczy związek 5 w mitochondriach, była bardziej aktywna niż ta spowodowana przez niemodyfikowaną salinomycynę, co najwyraźniej wynika z akumulacji związku 5 w mitochondriach.
Publikacja ukazała się w prestiżowym czasopiśmie Bioelectrochemistry (IF = 5,37; czasopismo w dziesięciu najwyższych percentylach czasopism w kategorii biofizyka). Badania finansowano z grantu Narodowego Centrum Nauki – OPUS 21 (2021/41/B/ST4/00088) o tytule „Koniugaty celujące w mitochondria jako nowe środki przeciwnowotworowe”.
Yuri N. Antonenko, Marta Jędrzejczyk, Tatyana I. Rokitskaya, Ljudmila S. Khailova, Elena A. Kotova, Adam Huczyński, “Rate of translocation across lipid bilayer of triphenylphosphonium-linked salinomycin derivatives contributes significantly to their K+/H+ exchange activity on membranes”, (2022) Bioelectrochemistry, 145, 108089,publikacja w otwartym dostępie
Nowa pochodna salinomycyny, jej C20-propargilamina (ironomycyna) opracowana w zespole Raphaëla Rodrigueza z Instytutu Curie w Paryżu, posłużyła dr Michałowi Antoszczkowi jako cenny substrat do dalszej modyfikacji szkieletu salinomycyny z wykorzystaniem znanej reakcji cykloaddycji azydkowo-alkinowej (CuAAC). Ironomycyna wykazuje silniejszą aktywność i większą selektywność wobec CSC piersi w porównaniu z cząsteczką salinomycyny dlatego była obiecującym materiałem wyjściowym do opracowywania nowych kandydatów na leki przeciwnowotworowe.
Badanie in vitro nowych 1,2,3-triazolowych analogów ironomycyny względem ugruntowanego modelu komórek macierzystych nowotworu sutka (HMLER CD24low/CD44high) i odpowiadającego mu odpowiednika nabłonkowego (HMLER CD24high/CD44low) udowodniło, że aż cztery nowe związki charakteryzowały się wyższą aktywnością i lepszą selektywnością wobec CSC w porównaniu z ironomycyną.
Badania prowadzono we współpracy z Prof. Raphaëlem Rodriguezem z Instytutu Curie w Paryżu w ramach programu stypendialnego im. Bekkera finansowanego przez Narodową Agencję Wymiany Akademickiej (NAWA) oraz grantu Uwertura 3 finansowanego przez NCN.
W naszej najnowszej publikacji, powstałej we współpracy z naukowcami z grupy badawczej pod kierownictwem Prof. Marty Strugi z Katedry i Zakładu Biochemii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, przebadano szeroką grupę aż 24 pojedynczo i podwójnie modyfikowanych pochodnych C20-epi-salinomycyny. Nasze badania wykazały hamujące działanie otrzymanych związków wobec pierwotnych i przerzutowych komórek nowotworu okrężnicy oraz silniejsze od niemodyfikowanej salinomycyny działanie cytotoksyczne na komórki przerzutowego nowotworu prostaty. Niektóre pochodne salinomycyny wykazywały obiecującą aktywność przeciwnowotworową lecz bez toksycznego wpływu na komórki nienowotworowe (w przeciwieństwie do powszechnie stosowanego leku onkologicznego doksorubicyny). Pochodne salinomycyny wywoływały późną apoptozę w komórkach raka okrężnicy i martwicę w komórkach raka prostaty, a także zmniejszały wydzielanie interleukiny 6 (IL-6) w tych komórkach.
Poszukując nowych związków skutecznych przeciwko trypanosomatozie afrykańskiej (śpiączce afrykańskiej) dokonaliśmy syntezy serii nowych analogów C20-epi-salinomycyny. Wśród otrzymanych związków znalazły się takie, które cechowała bardzo dobra aktywność i selektywność działania wobec świdrowców Trypanosoma brucei.
Dominika Czerwonka, Yzobelle Barcelos, Dietmar Steverding, Aleksandra Cioch, Adam Huczyński, Michał Antoszczak, ”Singly and doubly modified analogues of C20-epi-salinomycin: A new group of antiparasitic agents against Trypanosoma brucei”, European Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 209, 112900.
W naszym artykule opisaliśmy syntezę serii oryginalnych homo- i heterodimerów jonoforów, w których dwie cząsteczki salinomycyny zostały połączone za pomocą łączników triazolowych oraz takie, w których salinomycyna jest połączona z kwasem lasalowym, monenzyną lub kwasem betulinowym tworząc „mieszane” struktury dimeryczne. Otrzymane dimery wykazały niezwykle ciekawe właściwości przeciwnowotworowe.
Wraz z zespołem dr hab. Joanny Stefańskiej z Zakładu Mikrobiologii Farmaceutycznej WUM opublikowaliśmy nową pracę dotyczącą podwójnie modyfikowanych pochodnych salinomycyny. Są one aktywne wobec antybiotykoopornych szczepów gronkowców: Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis.
Dominika Czerwonka, Alicja Urbaniak, Szymon Sobczak, Sergio Piña‐Oviedo, Timothy C. Chambers, Michał Antoszczak, Adam Huczyński, „Synthesis and Anticancer Activity of Tertiary Amides of Salinomycin and Their C20‐oxo Analogues” ChemMedChem, 2020, 15, 236-246.
