Tag: in vitro

Opublikowane w

Nowe możliwości terapeutyczne iwermektyny  – obiecujące koniugaty aktywne wobec  komórek nowotworowych i pasożytów

Iwermektyna (IVR), związek którego odkrycie nagrodzono Nagrodą Nobla, to wyjątkowo skuteczny i bezpieczny lek przeciwpasożytniczy, szeroko stosowany w medycynie. W ostatnich latach naukowcy coraz częściej przyglądają się jej potencjalnym właściwościom przeciwnowotworowym. Mimo to badania nad pochodnymi iwermektyny w tym kontekście są nadal ograniczone. Jednocześnie rosnące zjawisko oporności na leki budzi niepokój co do jej przyszłej skuteczności w leczeniu chorób pasożytniczych.

W odpowiedzi na te wyzwania, w prezentowanej pracy opracowano i opisano syntezę dziesięciu nowych biokonjugatów iwermektyny – związków łączących IVR z innymi substancjami o silnym działaniu przeciwnowotworowym i/lub przeciwdrobnoustrojowym. Przetestowano ich skuteczność zarówno w zwalczaniu pasożyta Trypanosoma brucei brucei (wywołującego śpiączkę afrykańską), jak i w niszczeniu komórek nowotworowych.

Wyniki są bardzo obiecujące – wiele z nowych związków wykazało silniejsze działanie biologiczne niż ich składniki bazowe, a także lepszą selektywność, co oznacza większą skuteczność przy mniejszej toksyczności. Szczególnie wyróżnia się koniugat iwermektyny z artesunatem (związek 16), który był wielokrotnie skuteczniejszy niż substancje wyjściowe, a przy tym nie wykazywał toksyczności wobec zdrowych komórek. Otwiera to nowe perspektywy dla rozwoju nowoczesnych terapii przeciwnowotworowych i przeciwpasożytniczych.

Badania realizowano w ramach DIAMENTOWEGO GRANTU zatytułowanego „Synteza oraz badania właściwości przeciwnowotworowych i przeciwpasożytniczych nowych pochodnych iwermektyny” (0159/DIA/2020/49), finansowanego przez Ministerstwo Edukacji i Nauki. Kierownikiem projektu i pierwszym autorem w publikacji jest mgr Michał Sulik.

Michał Sulik, Dagmara Otto-Ślusarczyk, Dietmar Steverding, Marta Struga, Adam Huczyński, “Antiproliferative and trypanocidal activity of ivermectin bioconjugates”, (2025) ACS Omega, DOI: 10.1021/acsomega.5c02998, artykuł w otwartym dostępie

Opublikowane w

Sole fosfoniowe monenzyny ukierunkowane na mitochondria jako źródło nowych związków o działaniu antyproliferacyjnym

Monenzyna A jest przedstawicielem naturalnych jonoforów, które wykazują szerokie spektrum właściwości biologicznych, z których najbardziej fascynującą jest jej silna aktywność przeciwnowotworowa. W niniejszej pracy przedstawiono syntezę koniugatów monenzyny A z chemicznymi grupami kierującymi do mitochondriów, takimi jak kation trifenylfosfoniowy i jego analogi. Ponadto otrzymane pochodne zostały przebadane pod kątem wyłonienia struktur wiodących o ulepszonych właściwościach przeciwnowotworowych oraz zdolności do kierowania w stronę mitochondriów. Niektóre z otrzymanych związków wykazały większą aktywność antyproliferacyjną i selektywność niż niemodyfikowana monenzyna. Dodatkowo, badania biologiczne i biofizyczne potwierdziły, że indukcja apoptozy przez wspomniane hybrydy jest związana z ich ukierunkowaniem na mitochondria w komórkach nowotworowych. Wyniki te dowodzą, że taka strategia stanowi obiecujące podejście w poszukiwaniu nowych, skutecznych kandydatów na leki.

Wyniki te potwierdziły hipotezę badawczą, którą postawiono w grancie NCN, kierowanym przez prof. Adama Huczyńskiego o tytule: ”Koniugaty celujące w mitochondria jako nowe środki przeciwnowotworowe”. Badania finansowano z grantu Narodowego Centrum Nauki – OPUS 21 (2021/41/B/ST4/00088).

W badaniach uczestniczyły również dwa zespoły: zespół pod kierownictwem prof. Marty Strugi (Katedra i Zakład Biochemii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Medyczny w Warszawie) i zespół prof. Piotra Bednarczyka (Katedra Fizyki i Biofizyki, Instytut Biologii, Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie).

Michał Sulik, Marta Jędrzejczyk, Magdalena Mielczarek-Puta, Gwan Yong Lim, Małgorzata Podsiad, Jakub Hoser, Piotr Bednarczyk, Marta Struga, Adam Huczyński, „Mitochondria-targeting phosphonium salts of monensin A as the source of novel antiproliferative agents”, (2025) European Journal of Medicinal Chemistry Reports, 100275, publikacja w otwartym dostępie

Opublikowane w

Pochodnymi monenzyny uderzamy w malarię

Malaria wciąż pozostaje poważnym problemem zdrowia publicznego i jedną z głównych przyczyn śmiertelności dzieci na całym świecie. Na terenach endemicznego występowania malarii mieszka ok. 3,4 mld osób (ponad 40 proc. populacji globalnej), co roku choruje ponad 250 mln osób, a umiera nawet do kilku milionów chorych.  Ze względu na rosnący problem lekooporności poszukuje się nowych sposobów walki z chorobą. W tym kontekście szczególną uwagę zasługują antybiotyki jonoforowe, naturalne związki o wysokim potencjale zwalczania chorób pasożytniczych. Główny przedstawiciel tych związków, monenzyna (MON), wykazuje wyjątkowo wysoką aktywność przeciwmalaryczną. W tej pracy pochodna C26-aminowa MON została użyta jako wygodny substrat do syntezy jej amidowych i mocznikowych pochodnych. Wszystkie pochodne wykazywały silną aktywność in vitro przeciwko wątrobowemu stadium zakażenia Plasmodium berghei, która przewyższała tę wykazaną przez leki stosowane przeciwmalaryczne. Wartość IC50 dla MON O-fenylouretanu (8) była mniejsza niż 1 nM. Badania finansowano z grantu Narodowego Centrum Nauki – OPUS 21 (2021/41/B/ST4/00088).

Michał Sulik, Eyob A. Workneh, Sofia Santana, Bárbara Teixeira, Miguel Prudêncio, Jan Janczak, Adam Huczyński, Chemical modification of monensin as a source of potent antiplasmodial agents, (2025) Bioorganic & Medicinal Chemistry, 118177.

Opublikowane w

Nowe podejście do cyklizacji monenzyny – publikacja w Journal of Organic Chemistry

W naszym zespole przez długie lata pracowaliśmy nad przeprowadzaniem cyklizacji monenzyny. Prace te z sukcesem zrealizowali wreszcie mgr Michał Sulik oraz lic. Robert Graniczny. Nowe podejście do cyklizacji tego związku stało się możliwe dzięki opracowaniem warunków tworzenia kluczowego substratu C-26-azydomonenzyny. Wyniki badań opublikowano w Journal of Organic Chemistry  (IF = 3,4, punkty MEN = 140 p.).

Michał Sulik, Robert Graniczny, Jan Janczak, Dagmara Kłopotowska, Joanna Wietrzyk, Adam Huczyński, „From Pseudocyclic to Macrocyclic Ionophores: Strategies toward the Synthesis of Cyclic Monensin Derivatives” (2025) Journal of Organic Chemistry, 90(3), 1344–1353 , artykuł w otwartym dostępie

Opublikowane w

Czy picie zielonej herbaty może wpływać na stan chorych na nowotwory kobiece? Nowy artykuł przeglądowy w Nutrients 

Herbata jest istotnym źródłem flawonoidów w diecie. Zielona herbata ma podobny skład związków fenolowych do świeżych, nieprzetworzonych liści herbaty, w których galusan epigallokatechiny (EGCG) występuje najobficiej. Dzięki swoim właściwościom przeciwutleniającym, przeciwproliferacyjnym i przeciwangiogennym EGCG zachęcił naukowców do poszukiwań zastosowania tego związku do zapobiegania i/lub zwalczania nowotworów. W tym artykule przeglądowym podsumowujemy raporty literaturowe na temat działania przeciwnowotworowego EGCG na wybrane nowotwory złośliwe u kobiet, tj. raka piersi, szyjki macicy, endometrium i jajników, które zostały opublikowane w ciągu ostatnich dwóch dekad. Należy podkreślić, że stężenia EGCG zgłaszane jako skuteczne przeciwko komórkom nowotworowym są zazwyczaj wyższe niż te znajdowane w osoczu po podaniu polifenoli. Ponadto niska biodostępność i wchłanianie EGCG wydają się być głównymi powodami różnic w efektach między badaniami in vitro i in vivo. W tym kontekście postanowiliśmy również przyjrzeć się możliwym rozwiązaniom tych problemów, polegającym na łączeniu polifenoli z innymi składnikami bioaktywnymi lub wykorzystaniu nanotechnologii. Pomimo obiecujących wyników dotychczas przeprowadzonych badań, głównie in vitro i na modelach zwierzęcych, nie ma wątpliwości, że konieczne są dalsze, szeroko zakrojone działania, aby jednoznacznie ocenić potencjalne zastosowanie EGCG w leczeniu onkologicznym w walce z rakiem u kobiet.

Artykuł opublikowano w specjalnym numeru specjalnego  The Role of Nutrition in Gynecological Diseases w Nutrients  (IF = 4,8, punkty MEN = 140 p.) w ramach współpracy z poznańskimi specjalistkami ginekologii onkologicznej prof. Anną Markowską i prof. Janiną Markowską.

Struktura głównych składników zielonej herbaty z grupy naturalnych polifenoli i ich zawartość w liściach herbaty (% suchej masy liści herbaty).

Anna Markowska, Michał Antoszczak, Janina Markowska, Adam Huczyński, „Role of Epigallocatechin Gallate in Selected Malignant Neoplasms in Women” (2025) Nutrients 17, no. 2: 212. artykuł w otwartym dostępie

Opublikowane w

Nośniki kationów (jonofory) działają synergicznie z terapiami anty-CD20

Badania przeprowadzone we współpracy z krajowymi i zagranicznymi ośrodkami naukowymi i koordynowane przez dr Beatę Pyrzyńską  z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego udowodniły, że ​​nanomolowe stężenia salinomycyny, monensyny, nigerycyny i narazyny (grupa naturalnych jonoforów) zdecydowanie zwiększają ekspresję powierzchniową antygenu CD20 w komórkach nowotworowych pochodzących z komórek B, w tym pierwotnych złośliwych komórkach przewlekłej białaczki limfocytowej i rozlanego chłoniaka z dużych komórek B. Eksperymenty in vitro, ex vivo i na modelu zwierzęcym pokazują nowe podejście polegające na łączeniu salinomycyny lub monenzyny z terapeutycznymi przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 lub komórkami CAR-T anty-CD20, co znacznie poprawia terapię chłoniaka nieziarniczego (NHL).

Publikację opublikowano w prestiżowym czasopiśmie Haematologica (CiteScore =14.1 (3rd of Open Access Journals), Impact Factor = 8.2 (4th Open Access), punkty MEN = 140 p. ).

Torun A, Zdanowicz A, Miazek-Zapala N, Zapala P, Pradhan B, Jedrzejczyk M, Ciechanowicz A, Pilch Z, Skorzynski M, Słabicki M, Rymkiewicz G, Barankiewicz J, Martines C, Laurenti L, Struga M, Winiarska M, Golab J, Kucia M, Ratajczak MZ, Huczynski A, Calado DP, Efremov DG, Zerrouqi A, Pyrzynska B., „Potassium/sodium cation carriers robustly up-regulate CD20 antigen by targeting MYC, and synergize with anti-CD20 immunotherapies to eliminate malignant B cells.” (2025) Haematologica; https://doi.org/10.3324/haematol.2024.285826 [Early view].

Opublikowane w

Badania nad mechanizmem działania pochodnej salinomycyny na pasożyta wywołującego śpiączkę afrykańską opublikowano w Molecules

Śpiączka afrykańska (ang. Sleeping sickness), znana również jako ludzka trypanosomatoza afrykańska (ang. human African trypanosomiasis – HAT), to choroba wywoływana przez pasożyta Trypanosoma brucei przenoszonego przez muchy tse-tse. Badania prowadzone z naukowcami z Norwich Medical School, University of East Anglia wykazały, że trypanobójcza aktywność pochodnej salinomycyny –  ironomycyny obejmuje trzy działania: (i) aktywność jonoforetyczną, (ii) produkcję ROS oraz (iii) pozbawienie żelaza. Natomiast trypanobójcza aktywność niemodyfikowanej salinomycyny wynika głównie z aktywności jonoforetycznej. Ironomycyna działa na trypanosomach obecnych we krwi poprzez uwięzienie żelaza(II) w lizosomie, gdzie metal pośredniczy w produkcji ROS. Konsekwencją sekwestracji żelaza(II) w lizosomie jest to, że metal nie jest uwalniany z organelli do cytoplazmy, co prowadzi do pozbawienia żelaza w komórkach. Ponieważ suplementacja żelazem i witaminą E nie wpłynęła lub wpłynęła tylko nieznacznie na trypanobójczą aktywność salinomycyny, wydaje się, że pasożyt może poradzić sobie z umiarkowanym niedoborem żelaza i poziomami ROS indukowanymi przez nimodyfikowaną salinomycynę. Stąd pochodne salinomycyny, takie jak badana przez nas ironomycyny, która skutecznie wiążą żelazo(II) w lizosomach, są cenną strategią w opracowywaniu potencjalnych leków przeciwtrypanosomowych.

Dietmar Steverding, Stuart A. Rushworth, Georgina R. Hurle,  Michał Antoszczak, Michał Sulik, Adam Huczyński, Kevin M. Tyler, „Increased Trypanocidal Activity of the Salinomycin Derivative Ironomycin Is Due to ROS Production and Iron Uptake Impairment” (2024) Molecules, 29(23) 5597, artykuł w otwartym dostępie

Opublikowane w

Amidy kwasu lasalowego aktywne wobec komórek nowotworowych – publikacja w Bioorg. Chem. Med. Lett

Kwas lasalowy jest jednym z naturalnie występujących polieterowych antybiotyków jonoforowych, który wykazuje interesującą aktywność przeciwnowotworową. Aby poszerzyć wiedzę na temat właściwości przeciwnowotworowych pochodnych tego związku, zsyntetyzowaliśmy po raz pierwszy szereg jego nowych amidów i zbladliśmy ich aktywność przeciwproliferacyjną wobec linii komórek nowotworowych. Amidy 7–9 z podstawnikiem aromatycznym wykazywały silną aktywność (IC50: 0,84–5,18 μM) i wykazały dobry wskaźnik selektywności (SI: 1,4–15,3). Ponadto prawie wszystkie amidy kwasu lasalowego pokonały lekooporność linii komórek nowotworowych opornych na doksorubicynę (LoVo/DX). Ponieważ aktywność biologiczna jonoforów jest ściśle związana z ich zdolnością do transportu kationu Na+ przez dwuwarstwy lipidowe, ustaliliśmy strukturę krystaliczną kompleksu związku 8 z kationem Na+. Amidy kwasu lasalowego wykazują strukturę pseudocykliczną i są zdolne do koordynowania kationu Na+.

Publikacja powstała w ramach długoletniej współpracy z zespołem prof. Joanny Wietrzyk (Laboratorium Doświadczalnej Terapii Przeciwnowotworowej, Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu). Badania wsparto funduszami ID-UB w konkursie nr 076 „Study@research (076/34/UAM/0092).

Michał Sulik, Zbigniew Kubis, Dagmara Kłopotowska, Jan Janczak, Joanna Wietrzyk, Adam Huczyński, „Synthesis, X-ray studies and antiproliferative activity of novel lasalocid amides”, (2024) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 130041.

Opublikowane w

Nakierowane na mitochondrium pochodne salinomycyny – publikacja w Eur. J. Med. Chem.

W artykule przedstawiono syntezę serii dwunastu nowych koniugatów salinomycyny z różnymi kationami trifenylofosfoniowymi w celu sprawdzenia, czy sprzężenie z wektorami ukierunkowanymi na mitochondria będzie miało korzystny wpływ na właściwości biologiczne. Biorąc pod uwagę obecność fragmentu trifenylofosfoniowego, wpływ uzyskanych analogów na aktywność mitochondriów został oceniony za pomocą barwników MitoTrackers, ponadto oceniono ich wpływ na apoptozę i zatrzymanie cyklu komórkowego. Zmierzono zmiany w potencjale błony mitochondrialnej i oceniono zdolność do generowania reaktywnych form tlenu. Na koniec przeprowadzono badania biofizyczne w celu zbadania wpływu uzyskanych analogów salinomycyny na oddychanie mitochondrialne i ich wpływ na transport kationów przez błony biologiczne.

Niniejsza praca udowodniła, że koniugaty salinomycyna – TPP+ były bardziej aktywne niż niemodyfikowana salinomycyna i niejednokrotnie przewyższały aktywnością i selektywnością działania powszechnie stosowane leki cytostatyczne. Co najważniejsze dowiedziono, iż działanie koniugatów salinomycyny z kationami fosfoniowymi na mitochondria było silniejsze od działania salinomycyny.

Wyniki te potwierdziły hipotezę badawczą, którą postawiono w grancie NCN, kierowanym przez prof. Adama Huczyńskiego o tytule: ”Koniugaty celujące w mitochondria jako nowe środki przeciwnowotworowe”. Badania finansowano z grantu Narodowego Centrum Nauki – OPUS 21 (2021/41/B/ST4/00088).

W badaniach uczestniczyły również dwa zespoły: zespół pod kierownictwem prof. Marty Strugi (Katedra i Zakład Biochemii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Medyczny w Warszawie) i zespół prof. Piotra Bednarczyka (Katedra Fizyki i Biofizyki, Instytut Biologii, Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie).

Marta Jędrzejczyk, Michał Sulik, Magdalena Mielczarek-Puta, Gwan Yong Lim, Małgorzata Podsiad, Jakub Hoser, Piotr Bednarczyk, Marta Struga, Adam Huczyński, ”Anticancer activity of salinomycin quaternary phosphonium salts” (2025), European Journal of Medicinal Chemistry, 117055, https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.117055

Opublikowane w

Pochodne salinomycyny aktywne wobec przerzutowych komórek nowotworu jelita grubego.

Mocznikowe i tiomocznikowe pochodne salinomycyny wykazały aktywność wobec komórek ludzkiego raka jelita grubego lepszą od niemodyfikowanej salinomycyny. Pochodne salinomycyny wykazały aktywność proapoptotyczną w pierwotnych komórkach raka jelita grubego i indukowały produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) w tych komórkach. Natomiast w przerzutowych komórkach nowotworowych SW620 pochodne SAL zwiększyły peroksydację lipidów jednak ze słabym wpływem na apoptozę i niską produkcją ROS, po których wywoływały efekty cytostatyczne, co sugeruje różne sposoby działania badanych związków przeciwko pierwotnym i przerzutowym komórkom raka jelita grubego.

Michał Antoszczak, Magdalena Mielczarek-Puta, Marta Struga, Adam Huczyński, Urea and Thiourea Derivatives of Salinomycin as Agents Targeting Malignant Colon Cancer Cells, (2024) Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, http://dx.doi.org/10.2174/0118715206322603241002064435

Opublikowane w

Nowa publikacja prof. Huczyńskiego ukazała się w Experimental Parasitology

W niniejszej pracy przedstawiono ocenę aktywności 20-deoksysalinomycyny (SY-1), naturalnie występującego homologu salinomycyny, pod kątem aktywności trypanobójczej, wyznaczonej przy współpracy z dr Dietmarem Steverdingiem (Norwich Medical School, University of East Anglia). Natomiast synteza związku  SY-1 została wcześniej opracowana przez dr Daniela Stranda (Department of Chemistry, Lund University). Nasze badania pokazały, że SY-1 działa aż 8 razy bardziej trypanobójczo od salinomycyny oraz działa czterokrotnie bardziej selektywnie w porównaniu z salinomycyną.

Dietmar Steverding, Daniel Strand, Adam Huczyński, Trypanocidal and cell swelling activity of 20-deoxysalinomycin, (2022) Experimental Parasitology, 108414. artykuł w wolnym dostępie

Opublikowane w

Przełomowe wyniki badań aktywności pochodnych monenzyny wobec komórek glejaka ukazały się w Biomedicine & Pharmacotherapy

Nasze najnowsze badania nad nowotworami przybrały nowy wymiar. Wymiar 3d. Dzięki współpracy z dr Alicją Urbaniak-Clausing możliwe stało się przebadanie w USA naszych pochodnych monenzyny na organoidach glejaka. To najnowszy model badań nad nowotworami mózgu. W badania biologiczne zaangażowało się bardzo wielu naukowców z USA. Nas chemików z Zakładu Chemii Medycznej cieszy to, że związki przez nas otrzymane mogły stać się materiałem do tych badań i że modyfikacja chemiczna poprawiła aktywność przeciwnowotworową monenzyny. Artykuł ukazał się w prestiżowym Biomedicine & Pharmacotherapy (IF= 7,719).

Alicja Urbaniak, Megan R. Reed, Billie Heflin, John Gaydos, Sergio Piña-Oviedo, Marta Jędrzejczyk, Greta Klejborowska, Natalia Stępczyńska, Timothy C. Chambers, Alan J. Tackett, Analiz Rodriguez, Adam Huczyński, Robert L. Eoff, Angus M. MacNicol,
„Anti-glioblastoma activity of monensin and its analogs in an organoid model of cancer” (2022) Biomedicine & Pharmacotherapy, 153, 113440, artykuł w otwartym dostępie

Opublikowane w

Nowe wyniki badań nad salinomycyną ukazały się w prestiżowym Journal of the American Chemical Society

Podczas swojego stażu w Instytucie Curie w Paryżu dr Michał Antoszczak we współpracy z grupą badawczą prof. Raphaëla Rodrigueza zsyntezowali  szereg nowych  związków  będący połączeniami różnych pochodnych salinomycyny  i dihydroartemizyniny  (artenimolu).  Badania biologiczne pokazały, że otrzymane koniugaty salinomycyny gromadzą   się w lizosomach i mogą reagować z kationami żelaza, uwalniając związki bioaktywne, indukując w ten sposób ferroptozę w komórkach nowotworu trzustki i organoidach pochodzących z biopsji gruczolakoraka trzustki. Wyniki otrzymanych badań  otwierają nową drogę do opracowania związków przeciwnowotworowych działających poprzez aktywację ferroptozy. Badania prowadzono w ramach programu stypendialnego im. Bekkera finansowanego przez Narodową Agencję Wymiany Akademickiej (NAWA) oraz grantu Uwertura 3 finansowanego przez NCN.

Publikacja ukazała się w Journal of the American Chemical Society (IF2020 = 15,419; punkty MEiN = 200). Cieszymy się, że doświadczenie zdobyte w Zakładzie Chemii Medycznej i nawiązana współpraca międzynarodowa doprowadziła dr Michała Antoszczka do publikacji w tak cenionym czasopiśmie. Serdecznie gratulujemy!

Michał Antoszczak, Sebastian Müller, Tatiana Cañeque, Ludovic Colombeau, Nelson Dusetti, Patricia Santofimia-Castaño, Christine Gaillet, Alain Puisieux, Juan Lucio Iovanna, and Raphaël Rodriguez, ”Iron-Sensitive Prodrugs That Trigger Active Ferroptosis in Drug-Tolerant Pancreatic Cancer Cells” (2022)  J. Am. Chem. Soc. https://doi.org/10.1021/jacs.2c03973.

Opublikowane w

Pochodne ironomycyny aktywne wobec komórek macierzystych – nowy artykuł ukazał się w ACS Org. Inorg. Au

Nowa pochodna salinomycyny, jej C20-propargilamina (ironomycyna) opracowana w zespole Raphaëla Rodrigueza z Instytutu Curie w Paryżu, posłużyła dr Michałowi Antoszczkowi jako cenny substrat do dalszej modyfikacji szkieletu salinomycyny z wykorzystaniem znanej reakcji cykloaddycji azydkowo-alkinowej (CuAAC). Ironomycyna wykazuje silniejszą aktywność i większą selektywność wobec CSC piersi w porównaniu z cząsteczką salinomycyny dlatego była obiecującym materiałem wyjściowym do opracowywania nowych kandydatów na leki przeciwnowotworowe.

Badanie in vitro nowych 1,2,3-triazolowych analogów ironomycyny względem ugruntowanego modelu komórek macierzystych nowotworu sutka (HMLER CD24low/CD44high) i odpowiadającego mu odpowiednika nabłonkowego (HMLER CD24high/CD44low) udowodniło, że aż cztery nowe związki charakteryzowały się wyższą aktywnością i lepszą selektywnością wobec CSC w porównaniu z ironomycyną.

Badania prowadzono we współpracy z Prof. Raphaëlem Rodriguezem z Instytutu Curie w Paryżu w ramach programu stypendialnego im. Bekkera finansowanego przez Narodową Agencję Wymiany Akademickiej (NAWA) oraz grantu Uwertura 3 finansowanego przez NCN.

Michał Antoszczak, Sebastian Müller, Ludovic Colombeau, Tatiana Cañeque, and Raphaël Rodriguez*Rapid Access to Ironomycin Derivatives by Click Chemistry (2022) ACS Org. Inorg. Au, ASAP article, artykuł w wolnym dostępie

Opublikowane w

Macierzyste komórki nowotworowe ulegają naszym związkom – nowy artykuł w ACS Organic & Inorganic Au

W ramach poszukiwania związków selektywnych wobec macierzystych komórek nowotworowych (CSC) zsyntetyzowano bibliotekę 18 nowych pochodnych salinomycyny (SAL). W porównaniu ze strukturą macierzystą nowo zsyntetyzowane produkty zawierały mono- lub dipodstawione grupy C20-epi-aminowe. Aktywność biologiczną tych związków oceniono wobec ludzkich mezenchymalnych komórek sutka (HMLER CD24low/CD44high), dobrze znanego modelu CSC sutka, i jego izogenicznej linii komórek nabłonkowych (HMLER CD24high/CD44low) pozbawionych właściwości CSC. Zdecydowana większość pochodnych SAL charakteryzowała się aktywnością na poziome stężeń nanomolowych. Badania prowadzono ze współpracą z Prof. Raphaëlem Rodriguezem z Instytutu Curie w Paryżu. W tym miejscu swoje naukowe staże odbywali mgr Dominika Czerwonka i dr Michał Antoszczak, a uzyskane tam wyniki stanowią podstawę tego artykułu.

Dominika Czerwonka, Sebastian Müller, Tatiana Cañeque, Ludovic Colombeau, Adam Huczyński, Michał Antoszczak, Raphaël Rodriguez, Expeditive Synthesis of Potent C20-epi-Amino Derivatives of Salinomycin against Cancer Stem-Like Cells, (2022) ACS Organic & Inorganic Au, Articles ASAP, artykuł w wolnym dostępie

Opublikowane w

Artykuł opisujący aktywność przeciwnowotworową biokoniugatów kwasu lasalowego ukazał się w ACS Omega

W artykule opisano syntezę dziewięciu biokoniugatów kwasu lasalowego (LAS), w których cząsteczka LAS została połączona wiązaniem kowalencyjnym z wybranymi lekami przeciwnowotworowymi lub innymi aktywnymi składnikami przeciwnowotworowymi. Badania in vitro, przeprowadzone we współpracy z naukowcami z Katedry i Zakładu Biochemii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, pokazały iż ludzkie komórki raka prostaty (PC3) i ludzkie komórki pierwotnego raka jelita grubego (SW480) były zasadniczo bardziej wrażliwe na ekspozycję na pochodne LAS niż ludzkie keratynocyty (HaCaT). Ponadto wybrane produkty były silniejszymi induktorami późnej apoptozy i/lub martwicy w komórkach nowotworowych PC3 i SW480 w porównaniu z przerzutowym wariantem komórek raka okrężnicy (SW620). Aby ustalić mechanizm przeciwnowotworowy biokoniugatów LAS, zmierzono poziom interleukiny 6 (IL-6) i reaktywnych form tlenu (ROS). Badane związki istotnie ograniczały uwalnianie IL-6, podczas gdy poziom ROS był istotnie wyższy we wszystkich badanych liniach komórkowych.

Michał Antoszczak, Dagmara Otto-Ślusarczyk, Marta Kordylas, Marta Struga, Adam Huczyński, Synthesis of Lasalocid-Based Bioconjugates and Evaluation of Their Anticancer Activity, (2022), ACS Omega, artykuł w wolnym dostępie

Opublikowane w

Właściwości przeciwnowotworowe pojedynczo i podwójnie modyfikowanych pochodnych 20-epi-salinomycyny opisano na łamach European Journal of Pharmacology

W naszej najnowszej publikacji, powstałej we współpracy z naukowcami z grupy badawczej pod kierownictwem Prof. Marty Strugi z Katedry i Zakładu Biochemii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, przebadano szeroką grupę aż 24 pojedynczo i podwójnie modyfikowanych pochodnych C20-epi-salinomycyny. Nasze badania wykazały hamujące działanie otrzymanych związków wobec pierwotnych i przerzutowych komórek nowotworu okrężnicy oraz silniejsze od niemodyfikowanej salinomycyny działanie cytotoksyczne na komórki przerzutowego nowotworu prostaty. Niektóre pochodne salinomycyny wykazywały obiecującą aktywność przeciwnowotworową lecz bez toksycznego wpływu na komórki nienowotworowe (w przeciwieństwie do powszechnie stosowanego leku onkologicznego doksorubicyny). Pochodne salinomycyny wywoływały późną apoptozę w komórkach raka okrężnicy i martwicę w komórkach raka prostaty, a także zmniejszały wydzielanie interleukiny 6 (IL-6) w tych komórkach.

Dominika Czerwonka, Magdalena Mielczarek-Puta, Michał Antoszczak, Aleksandra Cioch, Marta Struga, Adam Huczyński, „Evaluation of the anticancer activity of singly and doubly modified analogues of C20-epi-salinomycin” (2021) European Journal of Pharmacology, Vol. 908, 174347, publikacja open access

Opublikowane w

Publikacja opisująca syntezę oraz właściwości przeciwnowotworowe nowych podwójnie i potrójnie modyfikowanych pochodnych kolchicyny ukazała się w Bioorganic & Medicinal Chemistry

W tym artykule opisujemy syntezę serii nowych, podwójnie i potrójnie modyfikowanych pochodnych kolchicyny. Pochodne te testowano na komórkach pierwotnej ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL-5) i na kilku liniach komórek nowotworowych, w tym A549, MCF-7, LoVo i LoVo/DX. Większość zsyntetyzowanych związków wykazywała korzystny wskaźnik selektywności (SI), szczególnie dla linii komórkowych ALL-5 i LoVo. Analiza cyklu komórkowego najsilniej działających związków na liniach komórkowych ALL-5 i MCF-7 ujawniła kontrastujące efekty, gdzie zatrzymanie fazy M obserwowano w komórkach MCF-7, ale nie w komórkach ALL-5. Nasze badania wskazują, że analogi 7-deacetylo-10-tiokolchicyny i 4-jodo-7-deacetylo-10-tiokolchicyny są obiecującymi związkami użytecznymi z walce z różnymi typami nowotworów.

Greta Klejborowska, Alicja Urbaniak, Ewa Maj, Joanna Wietrzyk, Mahshad Moshari, Jordane Preto, Jack A. Tuszynski, Timothy C. Chambers, Adam Huczyński, „Synthesis, anticancer activity and molecular docking studies of N-deacetylthiocolchicine and 4-iodo-N-deacetylthiocolchicine derivatives”, (2021) Bioorganic & Medicinal Chemistry, 32, 116014.

Opublikowane w

Artykuł opisujący aktywność in vitro i ex vivo pochodnych kolchicyny ukazał się Journal of Biochemical and Molecular Toxicology

W wyniku kontynuowania współpracy z naukowcami z USA (Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Arkansas for Medical Sciences) przebadano serię 17 wybranych N-karbaminianowych pochodnych N-deacetylo-4-(bromo/chloro/jodo)tiokolchicyny na dwóch typach pierwotnych komórek nowotworowych obejmujących ostrą limfoblastyczną białaczkę (ALL) i ludzki nowotwór piersi (BC) pochodzące z dwóch różnych podtypów nowotworów, ER+ inwazyjny rak stopnia III (IDCG3) i rak z przerzutami (MC). Cztery z pochodnych kolchicyny były bardziej aktywne od związku wyjściowego w zakresie nanomolowych stężeń. Dodatkowo kilka otrzymanych pochodnych kolchicyny działało selektywnie na pierwotne komórki raka piersi w porównaniu do normalnego nabłonka piersi. Najbardziej obiecujące pochodne zostały następnie przetestowane na panelu NCI-60 (National Cancer Institute, USA) wobec aż 60 ludzkich nowotworowych linii komórkowych. Tak szeroko zakrojone badania przesiewowe pokazały, iż siedem spośród testowanych pochodnych kolchicyny miało silniejsze działanie cytotoksyczne od niemodyfikowanej kolchicyny m.in. przeciwko białaczce, niedrobnokomórkowemu nowotworowi płuc, a także nowotworom jelita grubego i prostaty. Dodatkowo kolchicynę i dwie najbardziej aktywne pochodne przebadano na aktywność ex vivo na uzyskanych od chorych pacjentów wycinkach przerzutowego nowotworu piersi (pobranych z wycinków pooperacyjnych). Uzyskane wyniki potwierdziły niezwykle wysoki potencjał przeciwnowotworowy nowych podwójnie i potrójnie zmodyfikowanych uretanów kolchicyny i tiokolchicyny.

Alicja Urbaniak, Fariba Jousheghany, Sergio Piña‐Oviedo, Youzhong Yuan, Urszula Majcher‐Uchańska, Greta Klejborowska, Anika Moorjani, Behjatolah Monzavi‐Karbassi, Adam Huczyński, Timothy C. Chambers, „Carbamate derivatives of colchicine show potent activity towards primary acute lymphoblastic leukemia and primary breast cancer cells – in vitro and ex vivo study”, J. Biochem. Mol. Toxicol., 2020;e22487. https://doi.org/10.1002/jbt.22487